Vervolg HT of IHT

Ik heb de full text gelezen van de kleine serie van Labrie aangehaald in "HT of IHT" van 25 augustus. Na een mediane observatieperiode van 15 jaar was er 1 sterfgeval vanwege prostaatkanker (1/57). Voorzover op te maken uit de data was dit ook het enige geval van resistentie-ontwikkeling. De 11 patienten die na 1 jaar off gingen hadden allen PSA stijgingen binnen 1 jaar die weer reageerden op hormonale therapie. Over deze patienten wordt helaas geen verdere informatie gegeven (bleven ze intermitteren?, kregen ze continue therapie?, gingen ze na x jaar weer off?), behalve dan dat geen van hen stierf binnen de observatieperiode van 15 jaar.

De patienten in deze studie kregen allen gecombineerde hormonale therapie (CHT), dwz LHRH analoog plus antiandrogeen. Er zijn talloze studies die de effectiviteit van CHT vergelijken met HT (alleen LHRH analoog). Bijna alle studies gaan over patienten met metastases. De uitkomsten varieren van een licht voordeel voor CHT tot geen voordeel wat betreft 5 jaars overleving, maar dat hoeft niet perse voor deze studiegroep te gelden waar de patienten geen metastases hadden. Een alternatief voor CHT is beginnen met HT en alleen bij onvoldoende respons (langzame PSA daling en/of geen castraatspiegels testosteron) alsnog overgaan op CHT.

Er worden door Labrie geen Gleasonscores van de patienten gegeven. Het is heel goed mogelijk dat een groot aantal patienten met lage Gleasonscores ook zonder de hormonale therapie 15 jaar overleefd zou hebben. Door het niet vermelden van Gleasonscores is het overigens uitstekende resultaat niet goed te wegen. In de Orebro Watchful Waiting Studie was de sterfte aan prostaatkanker 11% na 15 jaar (aanvankelijk niets doen bij lokale prostaatkanker en alleen bij optreden van symptomen behandeling) en de sterfte trad vooral op bij slecht gedifferentieerde tumoren (dwz Gleason 7-8 of hoger, maar de Gleasonclassificatie werd in deze studie niet gebruikt). Mogelijk dat hier het resultaat beter zou zijn geweest als men de slecht gedifferentieerde tumoren direct had behandeld.

In de Japanse studie die ik in het vorige stukje aanhaalde en waar de sterfte met 22% veel hoger was, waren 14% van de tumoren slecht gedifferentieerd. De mediane PSA bij diagnose was 22 ng/ml, waardoor deze groep waarschijnlijk bestond uit redelijk ver gevorderde zij het nog niet gemetastaseerde prostaatkankerpatienten. Het hogere sterftecijfer kan hiermee te maken hebben.

Hoe dan ook, uit de Labrie studie komt naar voren dat bij lokaal prostaatkanker die behandeld wordt met een on periodes varierend van 2,8-11,7 jaar er na 15 jaar bij minder dan 2% van de patienten resistentie optrad. Dit is veel lager dan de percentages resistentie-ontwikkeling bij gemetastaseerde prostaatkanker. Of een dergelijk laag percentage resistentie-ontwikkeling ook geldt voor on periodes korter dan 1 jaar is niet bekend, want niet onderzocht. Op theoretische gronden is de kans op resistentie-ontwikkeling bij IHT echter nog kleiner ( zie eerdere stukjes)

Effect van IHT op resistentie-ontwikkeling?


Het kan nog een tijdje duren voordat ik de full text heb van de kleine serie die ik in het vorige stukje besprak. Die wil ik wel heel graag zien vooral omdat de resultaten van deze studie zo opmerkelijk zijn wat betreft het lage percentage resistentie-ontwikkeling bij langdurige hormonale therapie (niet intermitterend). Dit lage percentage verrast me.

Dit is een Japanse serie (die ik wel helemaal gelezen heb) met ongeveer dezelfde type tumoren als bovengenoemde studie met 10 jaar follow up bestaande uit een groep die een RP onderging plus 2 jaar hormonale therapie en een groep die alleen hormonale therapie kreeg. Na 2 jaar was doorgaan met de behandeling "left to the discretion of the patient or the physician". Niet erg duidelijk, hoewel de auteurs in de discussie en conclusie spreken over hormonale therapie en hun artikel onder hormonale therapie geindexeerd is. Ik ga er voor het gemak vanuit dat patient en arts ervoor kozen door te gaan, maar zeker is dit dus niet. De 10 jaars prostaat-specifieke overleving (overleving als je niet aan iets anders overlijdt) was respectievelijk 86% en 78% (een niet significant verschil dwz ook mogelijk door toeval). Als we ons tot groep 2 beperken dan is er dus in minstens 22% van de gevallen resistentieontwikkeling, een stuk hoger dan in de kleine serie van het vorige stukje. Dit percentage verrast me niet.

Ik wil natuurlijk precies weten hoe het zit met resistentie-ontwikkeling bij niet gemetastaseerde prostaatkanker omdat On en Off gaat over IHT bij lokale prostaatkanker en IHT potentieel de resistentieontwikkleing kan vertragen. De kans dat ik het "precies" zal gaan weten is echter bijna nihil gezien de weinige studies over HT bij lokale prostaatkanker en als er studies zijn met uiteeenlopende patientengroepen en resultaten.

Over resistentie-ontwikkeling bij gemetastaseerde prostaatkanker bestaat geen enkele twijfel. Er is 1 veel geciteerde vergelijkende studie waar resistentie-ontwikkeling bij IHT minder vaak optrad dan bij HT (ook hier aangehaald) Maar in deze studie gaat het om ver gevorderde prostaatkanker, niet om PSA Prostaatkankertjes met korte verdubbelingstijden. Voor de claim dat IHT resistentie-ontwikkeling tegen gaat is deze kleine studie tot op heden het enige klinische bewijs. De theoretische overwegingen hiervoor zijn echter plausibel en in het muismodel meerdere malen bevestigd.

Ik zou de voordelen van IHT boven HT nu zo willen formuleren. Lange periodes zonder bijwerkingen, op de lange termijn minder neveneffecten en de daarmee samenhangende complicaties (vermindering van spier- en botmassa, verslechtering bloedaanmaak), mogelijke vertraging van resistentie-ontwikkeling.

HT of IHT?

Dit is een kleine serie van 57 patienten, waarvan 31 met een T2 tumor (afwijking bij rectaal toucher) en 26 met een T3 tumor ( doorgroei in kapsel). Dwz verder gevorderd dan PSA prostaatkankertjes (T1C), maar nog niet uitgezaaid. Mediane follow up was zeer lang, respectievelijk 14 en 16 jaar voor T2 en T3 tumoren. Hoewel geen IHT studie, is deze studie interessant vanwege de analyse van korte, lange en zeer lange periodes HT.

Van 20 patienten die allen minimaal 6,5 jaar hormonale therapie (HT) kregen en daarna minimaal 5 jaar observatie zonder hormonale behandeling, in feite een een zeer lange IHT cyclus van minimaal 11,5 jaar, waren er bij 18 geen PSA stijgingen tijdens de observatieperiode, bij de 2 met PSA stijgingen ging het PSA weer terug naar onmeetbaar nadir bij hervatting van de HT. Van de 11 patienten die tussen de 3,5 en 6,5 jaar hormonale therapie kregen waren er 4 die de 5 daarop volgende jaren geen PSA stijgingen kregen. Van de overige 7 ging het PSA weer terug naar undetectable bij opnieuw instellen van HT. Van deze 7 overleed 1 patient aan prostaatkanker gedurende de follow up. 11 patienten met T2 tumoren kregen gedurende 1 jaar HT, bij alle 11 steeg het PSA binnen een jaar waarna het PSA weer terugging naar undetectable bij opnieuw instellen van HT.

Dit zijn zeer goede cijfers voor langdurige HT met lange follow up. Je zou je op grond van deze cijfers kunnen afvragen of IHT om redenen van het tegengaan van resistentie wel nodig is. Het aantal patienten is echter klein en ik ken geen details.

Meer over de Franse studie

In Grote en langlopende IHT studie schreef ik dat de rest, dwz 348 patienten, gemetastaseerde prostaatkanker had. Ik heb nu de volledige studie. Van 146 patienten was niet bekend of ze metastases hadden. Van de overige 202 hadden 161 hadden geen metastases, 41 wel metastases. Dat is iets anders dan ik toen zei. Deze groep ligt dus dichter tegen lokale prostaatkanker aan dan ik eerst dacht, maar is zeker nog niet te vergelijken met een groep PSA Prostaatkankertjes. Dwz men kan op grond van deze studie niet zeggen dat de mediane overleving van IHT bij een PSA Prostaatkankertje 12 jaar is. Het ligt voor de hand dat de overleving langer zal zijn omdat een PSA Prostaatkankertje minder ver gevorderd is. Maar daardoor is er ook een langere tijd gelegenheid voor resistentie-ontwikkeling. Hoe dat verrekend moet worden na 12 jaar is niet duidelijk. Zie hierover ook Timing.

Geen biefstuk? Dan gehakt!


Hier een nuttige link uit betrouwbare bron. Ik zal enige toelichting cq vertaling geven. Mutaties van receptoren onder invloed van castraatlevels testosteron kunnen ondermeer de volgende effecten hebben. De receptoren gaan reageren op minieme hoeveelheden testosteron en androgenen. De receptoren gaan reageren op andere moleculen met een steroidale struktuur (bv cortisol geproduceerd door de bijnieren). De receptoren gaan reageren op andersoortige moleculen ( bv antiandrogenen, zie Meer over resistentie-ontwikkeling van 24 juli)

De basis grondstof voor steroiden is cholesterol. Via een aantal enzymatische stappen worden in de bijnieren en de testikels onder invloed van respectievelijk ACTH en LH uit de hypofyse cortisol en androgenen (bijnier) en testosteron (+/- 10% in bijnier, +/- 90% in testikels) gesynthetiseerd. Normaal reageren prostaat(kanker) cellen alleen op testosteron of op het krachtiger werkzame dihydrotestosteron (DHT). Bijnier androgenen zijn te beschouwen als ruwere en primitievere voorlopers van het edele testosteron. Als de biefstuk op is nemen gemuteerde prostaatkankercellen genoegen met gehakt....

Dit is een brokje informatie waar ik later op zal teruggrijpen. Er zullen meer dergelijke brokjes komen. Systematisch is anders. Systematisch zijn wel Scholten & Strum in nuttige links. Leibowitz is iets minder systematisch, maar wel het interessantst. Scholten is redelijk simpel, Strum uitgebreid. Voor het goed kunnen blijven volgen van *On en Off* in ieder geval Scholten lezen. Aarzel niet om vragen te stellen.

Timing


IHT zit vol timingsaspecten. Wanneer de on periode beeindigen? Wanneer de off perdiode beeindigen? In de Franse studie van vorige keer werd gestopt met on als het PSA lager werd dan 4 ng/ml en gestopt met off bij 20 ng/ml. Dit leverde relatief lange cycli op, zeker in het begin met waarschijnlijk een hoog percentage off time. (zodra ik de full text heb meer hierover). In deze eerder besproken studie, hier en hier, waar men de on periode stopte bij undetectable PSA of nadir en de off periode stopte bij een PSA van ongeveer 10 ng/ml was de cycluslengte 12-16 maanden, met ongeveer de helft in de on fase. Bij Leibowitz met een mediane on periode van 13 maanden, duurde een cyclus meerdere jaren.

Wat verdient de voorkeur? Dat is niet te zeggen. Het is sterk subjectief. Vergelijkende studies zijn er niet en verwacht niet dat deze er op korte termijn zullen komen. Het zal gaan om persoonlijke voorkeuren deels gebaseerd op series (zoals bovenstaande) en pathofysiologisch onderzoek (muizen), deels op intuitie. Vooral met dat laatste heeft de reguliere geneeskunde grote moeite. Men zal je snel in de Jomanda-hoek drijven, ten onrechte.

Wanneer uberhaubt beginnen met IHT? Redelijk goed geaccepteerd is IHT bij patienten die presenteren met botmetastases. Maar wanneer bij lokaal prostaatkanker? Ik ben hier al vrij uitgebreid op ingegaan op PSA Prostaatkankertjes onder Out of the Box. Globale conclusie daar: starten bij PSADT's van 2-3 jaar. In reacties op "meer over resistentie-ontwikkeling" is terecht een opmerking gemaakt over nadelen van te vroeg beginnen. Ik wil nog iets toevoegen aan mijn reactie daarop. Neem een 50 jarige man met een PSA van 10 ng/ml en een PSADT van 3 jaar, zeldzaam maar het komt voor. Aangenomen dat de PSADT constant blijft (wat niet altijd het geval is, nl neiging tot korter worden naarmate de tijd verstrijkt) dan komt hij op 55 jarige leeftijd met 20 ng/ml in de gevarenzone als hij niets onderneemt en op 60 jarige leeftijd is de kans op metastase of dood zeer reeel. Beginnen op 50 jarige of 55 jarige leeftijd? Er is altijd een trade-off tussen risico op ziekte en risico op resistentie.

Grote en langlopende IHT-studie

Dit is een abstract van de grootste en langstlopende IHT studie die ik tot nu toe heb gezien: 566 patienten met een mediane follow up van 81 maanden, range 12 tot 230 maanden. Anders dan studies waarnaar ik eerder refereerde in voorafgaande stukjes -die voor het grootste deel patienten met lokaal prostaatkanker (prostaatkankertjes) betroffen-, is de populatie van deze studie zeer gemengd, 218 patienten hadden PSA stijgingen na lokale therapie (RP of radiotherapie) en de rest had uitgezaaide prostaatkanker.

Ik heb al eerder gezegd dat er verschillende criteria aangehouden worden voor start/stoppen van on periode. In deze studie werd weer gestart met een cyclus als het PSA hoger werd dan 20 ng/ml en gestopt met de on periode als het PSA onder de 4 ng/ml kwam. Deze criteria verklaren de lange cyclus lengte nl 23 maanden bij de eerste cyclus. Er waren patienten die in totaal 12 cylci deden. De lengte van de cycli nam wel af met de tijd: van 23 maanden bij de eerste cyclus tot 10 maanden bij de 12e cyclus. Afname van de cycluslengte komt men in alle studies tegen.

De mediane kanker-specifieke overleving was 12 jaar. Kanker-specifiek wil zeggen de kans om te overlijden aan prostaatkanker als je intussen niet aan iets anders overlijdt. 32% van de patienten werd resistent voor hormonale therapie, dwz zij zullen op een gegeven ogenblik naast of in plaats van IHT een of andere vorm van chemo gekregen hebben.

Bijna altijd heb ik van belangrijke abstracts als deze de volledige tekst gelezen. Van deze studie niet omdat mijn bron voor PDF's deze studies nog niet heeft. Ik kan daarom nog niet precies zeggen wat de precieze betekenis is van de 12 jaars overleving. Wel is al duidelijk uit het abstract dat deze groep een verder gevorderd stadium heeft dan een prostaatkankertje (kanker door een PSA bepaling vastgesteld bij een symptoomloze man). Overleving en resistentie zullen bij een dergelijk kankertje respectievelijk hoger en lager zijn over dezelfde periode. Als ik de full text heb kom ik zeker op deze studie terug.

Meer over resistentie-ontwikkeling


Geneesmiddelen maar ook lichaamseigen stoffen zoals testosteron oefenen hun effect op het doelorgaan veelal uit door zich te binden aan receptoren. In het geval van de prostaat en prostaatkanker aan androgeenreceptoren. Bij gebruik van LHRH analogen is er geen testosteron, bij gebruik van antiandrogenen wordt de receptor bezet door het antiandrogeen zodat het testosteron er niet meer bij kan.

Bij een LHRH analoog zit er dus niets op de receptor, bij een antiandrogeen iets anders. Het is goed voorstelbaar dat resistentieontwikkeling door mutaties op *niets* een ander karakter hebben dan mutaties op *iets anders*. De verschillende antiandrogenen (Eulexin, Casodex, Anandron, Androcur) verschillen onderling qua struktuur. Ik vermoed daarom dat de mutaties die ze oproepen ook weer verschillend zijn. Mijn punt is dat het plausibel is in de verschillende IHT cycli in de on-fase telkens verschillende vormen van hormonale therapie te gebruiken zodat de mutaties in eerdere cycli niet produktief zijn voor de volgende ronde. Dit is puur speculatief er is naar mijn weten geen studie die deze vraagstelling heeft onderzocht. In de studies die ik ken wordt in iedere on-fase dezelfde hormonale behandeling gegeven. Meestal wordt een LHRH analoog alleen gegeven of een LHRH analoog in combinatie met een antiandrogeen.

Dan een feit. Bij patienten die gedurende lange tijd een antiandrogeen gebruiken en bij wie het PSA weer gaat stijgen terwijl ze onder behandeling zijn, heeft stoppen met het antiandrogeen het paradoxale effect dat het PSA bij een groot aantal patienten weer gaat dalen. Dit verschijnsel staat bekend als AAWR (Anti Androgen Withdrawal Response). Kennelijk is er een mutatie geweest waardoor de tumor het antiandrogeen als voedsel is gaan beschouwen. Deze vorm van resistentie is makkelijk omkeerbaar door het antiandrogeen te stoppen.

Bij andere vormen van resistentie kan de tumor reageren op minimale hoeveelheden androgenen gemaakt in de bijnieren. Ook kan de tumor gaan reageren op de ruwe stoffen waaruit androgenen gesynthetiseerd worden. Of de tumor ontwikkelt eigenschappen waardoor het zelf androgeen kan maken. Al deze mutaties worden in gang gezet door langdurige blootstelling van de tumor aan een androgeen arm-milieu. De bedoeling van IHT is dit proces te frustreren en zo lang mogelijk uit te stellen.

Een studie met korte cycli en een studie met lange cycli

De klinische literatuur over IHT is versnipperd. Verschillende auteurs hanteren verschillende criteria voor de lengte van de on periode, voor sommigen is dit een vooraf vastgestelde tijdsduur, anderen gaan door tot daling van het PSA onder een bepaald niveau, weer anderen tot daling onder een bepaald PSA niveau plus nog een wisselende tijd daarna. Voor off periodes idem dito. De meesten laten het PSA oplopen tot een bepaalde hoogte varierend van 4 tot 20 ng/ml. Anderen hanteren ook hier een vooraf vastgestelde tijdsduur. Patientengroepen verschillen sterk. De meeste studies gaan over gemetastaseerd prostaatkanker, veel andere over alle stadia van lokaal tot vergevorderd inclusief patienten met PSA stijgingen na RP en radiotherapie. Als complicerende factor komt daar nog bij dat de ene studie alleen medische castratie gebruikt in on periodes, de andere medische castratie plus antiandrogeen. Weer een andere alleen een antiandrogeen. We bevinden ons hier in een researchomgeving met sterke Wild West trekken. Dit in sterk contrast tot de strak georganiseerde RP en radiotherapie wereld met hun gestandaardiseerde protocollen.

Voor zover mogelijk ga ik nu proberen enige orde in deze chaos te scheppen. Bij castratie door Lucrin of soortgelijk preparaat (met of zonder toevoeging antiandrogeen) gebeurt grosso modo dit: Binnen een maand worden castraat testosteronwaarden bereikt. Het PSA is dan ook al aan het dalen. Na 3-10 maanden is het PSA Nadir (laagste PSA waarde) bereikt dat bijna altijd meer dan 90% lager is dan de uitgangswaarde is en in de meerderheid daarvan onmeetbaar. Zelden is er geen PSA daling of een PSA daling van minder dan 90% van de uitgangswaarde. Afhankelijk van de tijd tot nadir en opvattingen over minimale lengte van de on periode is de patient 4-15 maanden on.

Hoe korter de on periode, hoe sneller het testosteron weer normaal wordt in de off periode. Bij een on periode van ca 6-8 maanden is het testosteron weer terug op normaal niveau na gemiddeld 8 weken waarna het PSA weer gaat stijgen hier. Als vervolgens het criterium van ca 10 ng/ml PSA wordt aangehouden om de off periode te beeindigen dan duurt de off periode ook gemiddeld 6-8 maanden. De duur van een cyclus is dan dus ongeveeer 12-16 maanden. 8% van de patienten wordt resistent na gemiddeld 48 maanden. Deze cijfers komen uit een kleine studie van 61 man, hier en hier, waarin de meerderheid van de onderzoeksgroep bestond uit patienten die lokale behandeling weigerden en daarom voor ons verhaal relevant.

Deze studie van Leibowitz is de enige mij bekende studie waarin alle patienten een lokale tumor hadden en waarvan 44% voldeed aan onze definitie van PSA Prostaatkankertje. Al deze patienten weigerden een RP of radiotherapie. De mediane on periode bedroeg 13 maanden. De behandeling in deze serie is afwijkend van wat gangbaar is in IHT. In de on periode werd naast medische castatie een antiandrogeen gegeven plus Proscar. Proscar is een stof die verhindert dat testosteron in de prostaat omgezet wordt in het krachtiger dihydrotestosteron. Het wordt beschouwd als een "licht" geneesmiddel en heeft geen of nauwelijks bijwerkingen. De rationale voor het bijgeven van Proscar is dat ondanks castratie er altijd nog een kleine hoeveelheid testosteron aanwezig is uit de bijnieren. Door Proscar bij te geven wordt het mogelijk nadelige effect van dit testosteron vermindert. In de off periode werd in deze studie doorgegaan met Proscar, waardoor eigenlijk niet van off gesproken kan worden maar vanwege het vrijwel bijwerkingsloze profiel van finasteride ook weer wel. Bij alle 110 patienten werd het PSA onmeetbaar. Na een mediaan van 36 maanden follow up waarvan 23 maanden off was bij 96% van de patienten het PSA nog onmeetbaar. Na een mediane follow up van 55 maanden, 42 maanden off voor de eerste 57 patienten, was het gemiddelde PSA 1.9 ng/ml, 8% van de patienten had een PSA hoger dan 4. Geen van de patienten was nog met een tweede cyclus begonnen.

In een update met een mediane follow up voor de eerste 100 patienten van 75 maanden was het gemiddelde PSA 3,3 ng/ml. 85% van deze 100 mannen zat nog in de off fase van cyclus 1, 14 % in de on fase van cyclus 2. 1 patient overleed. Afgezien van de overledene is dit is te mooi om waar te zijn. Er is echter iets dat ik raar vind en me stoort. Een dergelijk spectaculair lange termijn resultaat wil je natuurlijk publiceren. De update is echter geen publicatie maar een verslag van een lezing op een symposium. Als ik Pubmed doorscroll met *Leibowitz localized prostate* dan krijg ik wel de studie met 55 maanden follow up maar niet de update van 75 maanden. Als je niet in Pubmed komt dan is er geen erkend medisch wetenschappelijk tijdschrift dat je publicatie heeft geaccepteerd. Er moet iets aan de hand zijn maar wat weet ik niet. Ga hierheen voor de boeiende site van Dr Bob waarin hij meer over z'n patienten vertelt.

2 voordelen van IHT ten opzichte van HT

De belangrijkste bijwerkingen van castratie zijn vapeurs vooral tijdens het begin van de behandeling, verminderde libido en verminderde potentie. Optreden en ernst van deze bijwerkingen wisselen per patient. Meer in het algemeen heeft castratie zg catabole effecten ofwel het omgekeerde van anabole effecten (zoals bekend bij doping in de wielrennerij). Dit veroorzaakt op de lange termijn afname van spiermassa, vermeerdering van vetmassa, vermindering van botdichtheid en verminderde aanmaak van rode bloedcellen. Bij gebruik van oestrogenen als methode voor castratie treden deze effecten niet of in veel mindere mate op aangezien oestrogeen zelf een anabole werking heeft. Bij oestrogenen treedt wel borstvorming op. Bij gebruik van antiandrogenen als enige therapie zijn er ook geen catabole effecten, ook hierbij treedt borstvorming op. Dit is een zeer recente literatuurstudie van 683 publicaties die onder andere neveneffecten van hormonale therapie als onderwerp hadden. De kans op botbreuken was door hormonale therapie 23% groter en de kans op sterfte door hartziekten 17%. Dit zijn relatieve risico's en de percentages lijken alarmerend. De auteurs wijzen er echter op dat de absolute cijfers laag zijn. Dit moet men zo zien: stel dat de kans op een botbreuk bij mannen die geen hormonale theapie gebruiken over een bepaalde periode 10% is. Dan is het werkelijke nadeel van hormonale therapie 2,3% meer botbreuken. Bovenstaande geldt bij continue hormonale therapie over periodes van jaren. Een belangrijk argument voor intermitterend is het terugbrengen van de exposure aan castraat testosteronwaarden. In de off periodes treden geen neveneffecten op, libido en potentie keren weer terug en de catabole effecten worden omgekeerd.

Het andere argument voor IHT is het tegengaan van resistentie-ontwikkeling van de tumor tegen de hormonale therapie. Uiteindelijk wordt bijna iedere tumor in meerdere of mindere mate resistent. Door IHT kan dit proces vertraagd worden. Resistentie-ontwikkeling treedt ondermeer op doordat de tumor geleidelijk muteert als aanpassing op het veranderde hormonale milieu. Door de mutaties is de tumor in staat op minieme hoeveelheden testosteron en/of op testosteron-achtige stoffen (androgenen, oa uit de bijnier) te overleven en uiteindelijk verder te groeien. Het eindpunt van dit proces is het bijna volledig androgeen onafhankelijk worden van de tumor waardoor deze niet of nauwelijks meer op hormonale therapie reageert. Door regelmatig "off periodes" in te lassen en het testosteron weer te laten oplopen wordt de prikkel voor het adaptatieproces weggenomen. De tumor zal terugmuteren naar de oorspronkelijke testosteron afhankelijke staat, klaar om weer een klap te krijgen in de volgende "on periode". In het muismodel is bovengenoemd mechanisme en de vertraging van resistentie hierdoor aangetoond. Hier. In een klinische vergelijkende studie waren de percentages resistentie na 3 jaar voor IHT en HT respectivelijk 7% en 39%. Resistentie treedt waarschijnlijk ook op doordat dat er al in het prille begin hormoononafhankelijke cellijnen zijn, echter in zulke kleine hoeveelheden dat ze lange tijd geen meetbaar effect hebben op het PSA. Als door (I)HT de hormoongevoelige cellijnen verdwijnen blijven deze cellen over en op een bepaald moment zijn het er zoveel dat ze meetbaar PSA gaan geven en/of symptomen. Dit mechanisme is door IHT niet te beinvloeden.

Systemische versus lokale behandeling

Er zijn 2 invalshoeken van waaruit je de voorkeur voor systemische behandeling van klinisch lokale prostaatkanker kunt motiveren.

Na een RP, waarbij de hele prostaat verwijderd is, waarbij er geen tumordoorgroei in het kapsel is en waarbij de snijvlakken van het operatiepreparaat vrij zijn van tumor, dwz stadium pT2, is er toch in een hoog percentage later PSA stijgingen. link 1, link 2. Dit kan alleen verklaard worden door de aanwezigheid van tumor elders in het lichaam, zg micrometastases. Bovendien moet men bedenken dat in een derde tot de helft van de gevallen (zelfde links) er wel kapselpentratie en/of positieve snijvlakken zijn, dwz stadium pT3, waardoor men achteraf gezien liever helemaal niet had geopereerd.

Je kunt er ook zo tegen aankijken. Tot een volume van 1-2 kubieke mm (0,001-0,002 cc) voedt een tumortje zich met stoffen aanwezig in het omliggende weefselvocht. Bij verdere groei is dit niet meer voldoende en ontwikkelt het tumortje bloedvaatjes. Dit proces heet angiogenese. Vanaf dat moment is het tumortje aangesloten op de bloedsomloop. Nu kunnen ook stofwisselings producten, groeifactoren afkomstig van de tumor en ook tumorcellen zelf in het systeem terecht komen. Het pad voor het ontstaan van micrometastasen is daarmee geeffend. Gemiddeld is het volume pT2 tumor ca 1-2 cc en zelden kleiner dan 0,1 cc. Het metastatisch proces is bij dergelijke volumina al lang in gang gezet.

Systemische behandeling betekent in het geval van prostaatkanker in eerste instantie hormonale therapie. Hormonale therapie kan continu gegeven worden of in kuren. Hormonale therapie in kuren heet intermitterende hormonale therapie (IHT).

Welkom op On en Off

Het begon op PSA Prostaatkankertjes enigszins verwarrend te worden. Aan de ene kant de satire en het fileren van het doen en laten van urologen bij prostaatkanker, aan de andere kant de veel technischer en rustiger stukjes over hormonale therapie. Verder zou men door de nadruk op IHT in de laatste stukjes de indruk kunnen krijgen dat er toch altijd iets moet gebeuren met een PSA Prostaatkankertje terwijl ze in 9 van de 10 gevallen beter met rust gelaten kunnen worden. Alleen voor dat ene geval is IHT van toepassing.

Vandaar dat we de zaak gaan splitsen. Op PSA Prostaatkankertjes het bekende werk inclusief Huisvlijt en Ilse, op On en Off rustige beschouwingen over hormonale therapie in het algemeen en intermitterend in het bijzonder, waarin we niet zullen schuwen behoorlijk de diepte in te gaan.

Voorlopig publiceer ik On en Off op Blogger. Blogger is makkelijk in het gebruik maar heeft ook beperkingen want het is in de eerste plaats ontworpen is voor berichten en niet voor min of meer statische onderwerppagina's die ik juist graag wil hebben voor On en Off. Ik zal wat dieper in de Blogger manuals gaan duiken om te kijken of dit met Blogger op de een of andere manier toch kan, anders zal ik in de toekomst On en Off onderbrengen op een conventionele site.

Over de frequentie kan ik nog niets zeggen. Ik ga in ieder geval beginnen met definities, begrippen en nuttige links in de rechter kolom