Timing
IHT zit vol timingsaspecten. Wanneer de on periode beeindigen? Wanneer de off perdiode beeindigen? In de Franse studie van vorige keer werd gestopt met on als het PSA lager werd dan 4 ng/ml en gestopt met off bij 20 ng/ml. Dit leverde relatief lange cycli op, zeker in het begin met waarschijnlijk een hoog percentage off time. (zodra ik de full text heb meer hierover). In deze eerder besproken studie, hier en hier, waar men de on periode stopte bij undetectable PSA of nadir en de off periode stopte bij een PSA van ongeveer 10 ng/ml was de cycluslengte 12-16 maanden, met ongeveer de helft in de on fase. Bij Leibowitz met een mediane on periode van 13 maanden, duurde een cyclus meerdere jaren.
Wat verdient de voorkeur? Dat is niet te zeggen. Het is sterk subjectief. Vergelijkende studies zijn er niet en verwacht niet dat deze er op korte termijn zullen komen. Het zal gaan om persoonlijke voorkeuren deels gebaseerd op series (zoals bovenstaande) en pathofysiologisch onderzoek (muizen), deels op intuitie. Vooral met dat laatste heeft de reguliere geneeskunde grote moeite. Men zal je snel in de Jomanda-hoek drijven, ten onrechte.
Wanneer uberhaubt beginnen met IHT? Redelijk goed geaccepteerd is IHT bij patienten die presenteren met botmetastases. Maar wanneer bij lokaal prostaatkanker? Ik ben hier al vrij uitgebreid op ingegaan op PSA Prostaatkankertjes onder Out of the Box. Globale conclusie daar: starten bij PSADT's van 2-3 jaar. In reacties op "meer over resistentie-ontwikkeling" is terecht een opmerking gemaakt over nadelen van te vroeg beginnen. Ik wil nog iets toevoegen aan mijn reactie daarop. Neem een 50 jarige man met een PSA van 10 ng/ml en een PSADT van 3 jaar, zeldzaam maar het komt voor. Aangenomen dat de PSADT constant blijft (wat niet altijd het geval is, nl neiging tot korter worden naarmate de tijd verstrijkt) dan komt hij op 55 jarige leeftijd met 20 ng/ml in de gevarenzone als hij niets onderneemt en op 60 jarige leeftijd is de kans op metastase of dood zeer reeel. Beginnen op 50 jarige of 55 jarige leeftijd? Er is altijd een trade-off tussen risico op ziekte en risico op resistentie.
woensdag 29 juli 2009
zondag 26 juli 2009
Grote en langlopende IHT-studie
Dit is een abstract van de grootste en langstlopende IHT studie die ik tot nu toe heb gezien: 566 patienten met een mediane follow up van 81 maanden, range 12 tot 230 maanden. Anders dan studies waarnaar ik eerder refereerde in voorafgaande stukjes -die voor het grootste deel patienten met lokaal prostaatkanker (prostaatkankertjes) betroffen-, is de populatie van deze studie zeer gemengd, 218 patienten hadden PSA stijgingen na lokale therapie (RP of radiotherapie) en de rest had uitgezaaide prostaatkanker.
Ik heb al eerder gezegd dat er verschillende criteria aangehouden worden voor start/stoppen van on periode. In deze studie werd weer gestart met een cyclus als het PSA hoger werd dan 20 ng/ml en gestopt met de on periode als het PSA onder de 4 ng/ml kwam. Deze criteria verklaren de lange cyclus lengte nl 23 maanden bij de eerste cyclus. Er waren patienten die in totaal 12 cylci deden. De lengte van de cycli nam wel af met de tijd: van 23 maanden bij de eerste cyclus tot 10 maanden bij de 12e cyclus. Afname van de cycluslengte komt men in alle studies tegen.
De mediane kanker-specifieke overleving was 12 jaar. Kanker-specifiek wil zeggen de kans om te overlijden aan prostaatkanker als je intussen niet aan iets anders overlijdt. 32% van de patienten werd resistent voor hormonale therapie, dwz zij zullen op een gegeven ogenblik naast of in plaats van IHT een of andere vorm van chemo gekregen hebben.
Bijna altijd heb ik van belangrijke abstracts als deze de volledige tekst gelezen. Van deze studie niet omdat mijn bron voor PDF's deze studies nog niet heeft. Ik kan daarom nog niet precies zeggen wat de precieze betekenis is van de 12 jaars overleving. Wel is al duidelijk uit het abstract dat deze groep een verder gevorderd stadium heeft dan een prostaatkankertje (kanker door een PSA bepaling vastgesteld bij een symptoomloze man). Overleving en resistentie zullen bij een dergelijk kankertje respectievelijk hoger en lager zijn over dezelfde periode. Als ik de full text heb kom ik zeker op deze studie terug.
Dit is een abstract van de grootste en langstlopende IHT studie die ik tot nu toe heb gezien: 566 patienten met een mediane follow up van 81 maanden, range 12 tot 230 maanden. Anders dan studies waarnaar ik eerder refereerde in voorafgaande stukjes -die voor het grootste deel patienten met lokaal prostaatkanker (prostaatkankertjes) betroffen-, is de populatie van deze studie zeer gemengd, 218 patienten hadden PSA stijgingen na lokale therapie (RP of radiotherapie) en de rest had uitgezaaide prostaatkanker.
Ik heb al eerder gezegd dat er verschillende criteria aangehouden worden voor start/stoppen van on periode. In deze studie werd weer gestart met een cyclus als het PSA hoger werd dan 20 ng/ml en gestopt met de on periode als het PSA onder de 4 ng/ml kwam. Deze criteria verklaren de lange cyclus lengte nl 23 maanden bij de eerste cyclus. Er waren patienten die in totaal 12 cylci deden. De lengte van de cycli nam wel af met de tijd: van 23 maanden bij de eerste cyclus tot 10 maanden bij de 12e cyclus. Afname van de cycluslengte komt men in alle studies tegen.
De mediane kanker-specifieke overleving was 12 jaar. Kanker-specifiek wil zeggen de kans om te overlijden aan prostaatkanker als je intussen niet aan iets anders overlijdt. 32% van de patienten werd resistent voor hormonale therapie, dwz zij zullen op een gegeven ogenblik naast of in plaats van IHT een of andere vorm van chemo gekregen hebben.
Bijna altijd heb ik van belangrijke abstracts als deze de volledige tekst gelezen. Van deze studie niet omdat mijn bron voor PDF's deze studies nog niet heeft. Ik kan daarom nog niet precies zeggen wat de precieze betekenis is van de 12 jaars overleving. Wel is al duidelijk uit het abstract dat deze groep een verder gevorderd stadium heeft dan een prostaatkankertje (kanker door een PSA bepaling vastgesteld bij een symptoomloze man). Overleving en resistentie zullen bij een dergelijk kankertje respectievelijk hoger en lager zijn over dezelfde periode. Als ik de full text heb kom ik zeker op deze studie terug.
vrijdag 24 juli 2009
Meer over resistentie-ontwikkeling
Geneesmiddelen maar ook lichaamseigen stoffen zoals testosteron oefenen hun effect op het doelorgaan veelal uit door zich te binden aan receptoren. In het geval van de prostaat en prostaatkanker aan androgeenreceptoren. Bij gebruik van LHRH analogen is er geen testosteron, bij gebruik van antiandrogenen wordt de receptor bezet door het antiandrogeen zodat het testosteron er niet meer bij kan.
Bij een LHRH analoog zit er dus niets op de receptor, bij een antiandrogeen iets anders. Het is goed voorstelbaar dat resistentieontwikkeling door mutaties op *niets* een ander karakter hebben dan mutaties op *iets anders*. De verschillende antiandrogenen (Eulexin, Casodex, Anandron, Androcur) verschillen onderling qua struktuur. Ik vermoed daarom dat de mutaties die ze oproepen ook weer verschillend zijn. Mijn punt is dat het plausibel is in de verschillende IHT cycli in de on-fase telkens verschillende vormen van hormonale therapie te gebruiken zodat de mutaties in eerdere cycli niet produktief zijn voor de volgende ronde. Dit is puur speculatief er is naar mijn weten geen studie die deze vraagstelling heeft onderzocht. In de studies die ik ken wordt in iedere on-fase dezelfde hormonale behandeling gegeven. Meestal wordt een LHRH analoog alleen gegeven of een LHRH analoog in combinatie met een antiandrogeen.
Dan een feit. Bij patienten die gedurende lange tijd een antiandrogeen gebruiken en bij wie het PSA weer gaat stijgen terwijl ze onder behandeling zijn, heeft stoppen met het antiandrogeen het paradoxale effect dat het PSA bij een groot aantal patienten weer gaat dalen. Dit verschijnsel staat bekend als AAWR (Anti Androgen Withdrawal Response). Kennelijk is er een mutatie geweest waardoor de tumor het antiandrogeen als voedsel is gaan beschouwen. Deze vorm van resistentie is makkelijk omkeerbaar door het antiandrogeen te stoppen.
Bij andere vormen van resistentie kan de tumor reageren op minimale hoeveelheden androgenen gemaakt in de bijnieren. Ook kan de tumor gaan reageren op de ruwe stoffen waaruit androgenen gesynthetiseerd worden. Of de tumor ontwikkelt eigenschappen waardoor het zelf androgeen kan maken. Al deze mutaties worden in gang gezet door langdurige blootstelling van de tumor aan een androgeen arm-milieu. De bedoeling van IHT is dit proces te frustreren en zo lang mogelijk uit te stellen.
Geneesmiddelen maar ook lichaamseigen stoffen zoals testosteron oefenen hun effect op het doelorgaan veelal uit door zich te binden aan receptoren. In het geval van de prostaat en prostaatkanker aan androgeenreceptoren. Bij gebruik van LHRH analogen is er geen testosteron, bij gebruik van antiandrogenen wordt de receptor bezet door het antiandrogeen zodat het testosteron er niet meer bij kan.
Bij een LHRH analoog zit er dus niets op de receptor, bij een antiandrogeen iets anders. Het is goed voorstelbaar dat resistentieontwikkeling door mutaties op *niets* een ander karakter hebben dan mutaties op *iets anders*. De verschillende antiandrogenen (Eulexin, Casodex, Anandron, Androcur) verschillen onderling qua struktuur. Ik vermoed daarom dat de mutaties die ze oproepen ook weer verschillend zijn. Mijn punt is dat het plausibel is in de verschillende IHT cycli in de on-fase telkens verschillende vormen van hormonale therapie te gebruiken zodat de mutaties in eerdere cycli niet produktief zijn voor de volgende ronde. Dit is puur speculatief er is naar mijn weten geen studie die deze vraagstelling heeft onderzocht. In de studies die ik ken wordt in iedere on-fase dezelfde hormonale behandeling gegeven. Meestal wordt een LHRH analoog alleen gegeven of een LHRH analoog in combinatie met een antiandrogeen.
Dan een feit. Bij patienten die gedurende lange tijd een antiandrogeen gebruiken en bij wie het PSA weer gaat stijgen terwijl ze onder behandeling zijn, heeft stoppen met het antiandrogeen het paradoxale effect dat het PSA bij een groot aantal patienten weer gaat dalen. Dit verschijnsel staat bekend als AAWR (Anti Androgen Withdrawal Response). Kennelijk is er een mutatie geweest waardoor de tumor het antiandrogeen als voedsel is gaan beschouwen. Deze vorm van resistentie is makkelijk omkeerbaar door het antiandrogeen te stoppen.
Bij andere vormen van resistentie kan de tumor reageren op minimale hoeveelheden androgenen gemaakt in de bijnieren. Ook kan de tumor gaan reageren op de ruwe stoffen waaruit androgenen gesynthetiseerd worden. Of de tumor ontwikkelt eigenschappen waardoor het zelf androgeen kan maken. Al deze mutaties worden in gang gezet door langdurige blootstelling van de tumor aan een androgeen arm-milieu. De bedoeling van IHT is dit proces te frustreren en zo lang mogelijk uit te stellen.
zaterdag 18 juli 2009
Een studie met korte cycli en een studie met lange cycli
De klinische literatuur over IHT is versnipperd. Verschillende auteurs hanteren verschillende criteria voor de lengte van de on periode, voor sommigen is dit een vooraf vastgestelde tijdsduur, anderen gaan door tot daling van het PSA onder een bepaald niveau, weer anderen tot daling onder een bepaald PSA niveau plus nog een wisselende tijd daarna. Voor off periodes idem dito. De meesten laten het PSA oplopen tot een bepaalde hoogte varierend van 4 tot 20 ng/ml. Anderen hanteren ook hier een vooraf vastgestelde tijdsduur. Patientengroepen verschillen sterk. De meeste studies gaan over gemetastaseerd prostaatkanker, veel andere over alle stadia van lokaal tot vergevorderd inclusief patienten met PSA stijgingen na RP en radiotherapie. Als complicerende factor komt daar nog bij dat de ene studie alleen medische castratie gebruikt in on periodes, de andere medische castratie plus antiandrogeen. Weer een andere alleen een antiandrogeen. We bevinden ons hier in een researchomgeving met sterke Wild West trekken. Dit in sterk contrast tot de strak georganiseerde RP en radiotherapie wereld met hun gestandaardiseerde protocollen.
Voor zover mogelijk ga ik nu proberen enige orde in deze chaos te scheppen. Bij castratie door Lucrin of soortgelijk preparaat (met of zonder toevoeging antiandrogeen) gebeurt grosso modo dit: Binnen een maand worden castraat testosteronwaarden bereikt. Het PSA is dan ook al aan het dalen. Na 3-10 maanden is het PSA Nadir (laagste PSA waarde) bereikt dat bijna altijd meer dan 90% lager is dan de uitgangswaarde is en in de meerderheid daarvan onmeetbaar. Zelden is er geen PSA daling of een PSA daling van minder dan 90% van de uitgangswaarde. Afhankelijk van de tijd tot nadir en opvattingen over minimale lengte van de on periode is de patient 4-15 maanden on.
Hoe korter de on periode, hoe sneller het testosteron weer normaal wordt in de off periode. Bij een on periode van ca 6-8 maanden is het testosteron weer terug op normaal niveau na gemiddeld 8 weken waarna het PSA weer gaat stijgen hier. Als vervolgens het criterium van ca 10 ng/ml PSA wordt aangehouden om de off periode te beeindigen dan duurt de off periode ook gemiddeld 6-8 maanden. De duur van een cyclus is dan dus ongeveeer 12-16 maanden. 8% van de patienten wordt resistent na gemiddeld 48 maanden. Deze cijfers komen uit een kleine studie van 61 man, hier en hier, waarin de meerderheid van de onderzoeksgroep bestond uit patienten die lokale behandeling weigerden en daarom voor ons verhaal relevant.
Deze studie van Leibowitz is de enige mij bekende studie waarin alle patienten een lokale tumor hadden en waarvan 44% voldeed aan onze definitie van PSA Prostaatkankertje. Al deze patienten weigerden een RP of radiotherapie. De mediane on periode bedroeg 13 maanden. De behandeling in deze serie is afwijkend van wat gangbaar is in IHT. In de on periode werd naast medische castatie een antiandrogeen gegeven plus Proscar. Proscar is een stof die verhindert dat testosteron in de prostaat omgezet wordt in het krachtiger dihydrotestosteron. Het wordt beschouwd als een "licht" geneesmiddel en heeft geen of nauwelijks bijwerkingen. De rationale voor het bijgeven van Proscar is dat ondanks castratie er altijd nog een kleine hoeveelheid testosteron aanwezig is uit de bijnieren. Door Proscar bij te geven wordt het mogelijk nadelige effect van dit testosteron vermindert. In de off periode werd in deze studie doorgegaan met Proscar, waardoor eigenlijk niet van off gesproken kan worden maar vanwege het vrijwel bijwerkingsloze profiel van finasteride ook weer wel. Bij alle 110 patienten werd het PSA onmeetbaar. Na een mediaan van 36 maanden follow up waarvan 23 maanden off was bij 96% van de patienten het PSA nog onmeetbaar. Na een mediane follow up van 55 maanden, 42 maanden off voor de eerste 57 patienten, was het gemiddelde PSA 1.9 ng/ml, 8% van de patienten had een PSA hoger dan 4. Geen van de patienten was nog met een tweede cyclus begonnen.
In een update met een mediane follow up voor de eerste 100 patienten van 75 maanden was het gemiddelde PSA 3,3 ng/ml. 85% van deze 100 mannen zat nog in de off fase van cyclus 1, 14 % in de on fase van cyclus 2. 1 patient overleed. Afgezien van de overledene is dit is te mooi om waar te zijn. Er is echter iets dat ik raar vind en me stoort. Een dergelijk spectaculair lange termijn resultaat wil je natuurlijk publiceren. De update is echter geen publicatie maar een verslag van een lezing op een symposium. Als ik Pubmed doorscroll met *Leibowitz localized prostate* dan krijg ik wel de studie met 55 maanden follow up maar niet de update van 75 maanden. Als je niet in Pubmed komt dan is er geen erkend medisch wetenschappelijk tijdschrift dat je publicatie heeft geaccepteerd. Er moet iets aan de hand zijn maar wat weet ik niet. Ga hierheen voor de boeiende site van Dr Bob waarin hij meer over z'n patienten vertelt.
De klinische literatuur over IHT is versnipperd. Verschillende auteurs hanteren verschillende criteria voor de lengte van de on periode, voor sommigen is dit een vooraf vastgestelde tijdsduur, anderen gaan door tot daling van het PSA onder een bepaald niveau, weer anderen tot daling onder een bepaald PSA niveau plus nog een wisselende tijd daarna. Voor off periodes idem dito. De meesten laten het PSA oplopen tot een bepaalde hoogte varierend van 4 tot 20 ng/ml. Anderen hanteren ook hier een vooraf vastgestelde tijdsduur. Patientengroepen verschillen sterk. De meeste studies gaan over gemetastaseerd prostaatkanker, veel andere over alle stadia van lokaal tot vergevorderd inclusief patienten met PSA stijgingen na RP en radiotherapie. Als complicerende factor komt daar nog bij dat de ene studie alleen medische castratie gebruikt in on periodes, de andere medische castratie plus antiandrogeen. Weer een andere alleen een antiandrogeen. We bevinden ons hier in een researchomgeving met sterke Wild West trekken. Dit in sterk contrast tot de strak georganiseerde RP en radiotherapie wereld met hun gestandaardiseerde protocollen.
Voor zover mogelijk ga ik nu proberen enige orde in deze chaos te scheppen. Bij castratie door Lucrin of soortgelijk preparaat (met of zonder toevoeging antiandrogeen) gebeurt grosso modo dit: Binnen een maand worden castraat testosteronwaarden bereikt. Het PSA is dan ook al aan het dalen. Na 3-10 maanden is het PSA Nadir (laagste PSA waarde) bereikt dat bijna altijd meer dan 90% lager is dan de uitgangswaarde is en in de meerderheid daarvan onmeetbaar. Zelden is er geen PSA daling of een PSA daling van minder dan 90% van de uitgangswaarde. Afhankelijk van de tijd tot nadir en opvattingen over minimale lengte van de on periode is de patient 4-15 maanden on.
Hoe korter de on periode, hoe sneller het testosteron weer normaal wordt in de off periode. Bij een on periode van ca 6-8 maanden is het testosteron weer terug op normaal niveau na gemiddeld 8 weken waarna het PSA weer gaat stijgen hier. Als vervolgens het criterium van ca 10 ng/ml PSA wordt aangehouden om de off periode te beeindigen dan duurt de off periode ook gemiddeld 6-8 maanden. De duur van een cyclus is dan dus ongeveeer 12-16 maanden. 8% van de patienten wordt resistent na gemiddeld 48 maanden. Deze cijfers komen uit een kleine studie van 61 man, hier en hier, waarin de meerderheid van de onderzoeksgroep bestond uit patienten die lokale behandeling weigerden en daarom voor ons verhaal relevant.
Deze studie van Leibowitz is de enige mij bekende studie waarin alle patienten een lokale tumor hadden en waarvan 44% voldeed aan onze definitie van PSA Prostaatkankertje. Al deze patienten weigerden een RP of radiotherapie. De mediane on periode bedroeg 13 maanden. De behandeling in deze serie is afwijkend van wat gangbaar is in IHT. In de on periode werd naast medische castatie een antiandrogeen gegeven plus Proscar. Proscar is een stof die verhindert dat testosteron in de prostaat omgezet wordt in het krachtiger dihydrotestosteron. Het wordt beschouwd als een "licht" geneesmiddel en heeft geen of nauwelijks bijwerkingen. De rationale voor het bijgeven van Proscar is dat ondanks castratie er altijd nog een kleine hoeveelheid testosteron aanwezig is uit de bijnieren. Door Proscar bij te geven wordt het mogelijk nadelige effect van dit testosteron vermindert. In de off periode werd in deze studie doorgegaan met Proscar, waardoor eigenlijk niet van off gesproken kan worden maar vanwege het vrijwel bijwerkingsloze profiel van finasteride ook weer wel. Bij alle 110 patienten werd het PSA onmeetbaar. Na een mediaan van 36 maanden follow up waarvan 23 maanden off was bij 96% van de patienten het PSA nog onmeetbaar. Na een mediane follow up van 55 maanden, 42 maanden off voor de eerste 57 patienten, was het gemiddelde PSA 1.9 ng/ml, 8% van de patienten had een PSA hoger dan 4. Geen van de patienten was nog met een tweede cyclus begonnen.
In een update met een mediane follow up voor de eerste 100 patienten van 75 maanden was het gemiddelde PSA 3,3 ng/ml. 85% van deze 100 mannen zat nog in de off fase van cyclus 1, 14 % in de on fase van cyclus 2. 1 patient overleed. Afgezien van de overledene is dit is te mooi om waar te zijn. Er is echter iets dat ik raar vind en me stoort. Een dergelijk spectaculair lange termijn resultaat wil je natuurlijk publiceren. De update is echter geen publicatie maar een verslag van een lezing op een symposium. Als ik Pubmed doorscroll met *Leibowitz localized prostate* dan krijg ik wel de studie met 55 maanden follow up maar niet de update van 75 maanden. Als je niet in Pubmed komt dan is er geen erkend medisch wetenschappelijk tijdschrift dat je publicatie heeft geaccepteerd. Er moet iets aan de hand zijn maar wat weet ik niet. Ga hierheen voor de boeiende site van Dr Bob waarin hij meer over z'n patienten vertelt.
vrijdag 17 juli 2009
2 voordelen van IHT ten opzichte van HT
De belangrijkste bijwerkingen van castratie zijn vapeurs vooral tijdens het begin van de behandeling, verminderde libido en verminderde potentie. Optreden en ernst van deze bijwerkingen wisselen per patient. Meer in het algemeen heeft castratie zg catabole effecten ofwel het omgekeerde van anabole effecten (zoals bekend bij doping in de wielrennerij). Dit veroorzaakt op de lange termijn afname van spiermassa, vermeerdering van vetmassa, vermindering van botdichtheid en verminderde aanmaak van rode bloedcellen. Bij gebruik van oestrogenen als methode voor castratie treden deze effecten niet of in veel mindere mate op aangezien oestrogeen zelf een anabole werking heeft. Bij oestrogenen treedt wel borstvorming op. Bij gebruik van antiandrogenen als enige therapie zijn er ook geen catabole effecten, ook hierbij treedt borstvorming op. Dit is een zeer recente literatuurstudie van 683 publicaties die onder andere neveneffecten van hormonale therapie als onderwerp hadden. De kans op botbreuken was door hormonale therapie 23% groter en de kans op sterfte door hartziekten 17%. Dit zijn relatieve risico's en de percentages lijken alarmerend. De auteurs wijzen er echter op dat de absolute cijfers laag zijn. Dit moet men zo zien: stel dat de kans op een botbreuk bij mannen die geen hormonale theapie gebruiken over een bepaalde periode 10% is. Dan is het werkelijke nadeel van hormonale therapie 2,3% meer botbreuken. Bovenstaande geldt bij continue hormonale therapie over periodes van jaren. Een belangrijk argument voor intermitterend is het terugbrengen van de exposure aan castraat testosteronwaarden. In de off periodes treden geen neveneffecten op, libido en potentie keren weer terug en de catabole effecten worden omgekeerd.
Het andere argument voor IHT is het tegengaan van resistentie-ontwikkeling van de tumor tegen de hormonale therapie. Uiteindelijk wordt bijna iedere tumor in meerdere of mindere mate resistent. Door IHT kan dit proces vertraagd worden. Resistentie-ontwikkeling treedt ondermeer op doordat de tumor geleidelijk muteert als aanpassing op het veranderde hormonale milieu. Door de mutaties is de tumor in staat op minieme hoeveelheden testosteron en/of op testosteron-achtige stoffen (androgenen, oa uit de bijnier) te overleven en uiteindelijk verder te groeien. Het eindpunt van dit proces is het bijna volledig androgeen onafhankelijk worden van de tumor waardoor deze niet of nauwelijks meer op hormonale therapie reageert. Door regelmatig "off periodes" in te lassen en het testosteron weer te laten oplopen wordt de prikkel voor het adaptatieproces weggenomen. De tumor zal terugmuteren naar de oorspronkelijke testosteron afhankelijke staat, klaar om weer een klap te krijgen in de volgende "on periode". In het muismodel is bovengenoemd mechanisme en de vertraging van resistentie hierdoor aangetoond. Hier. In een klinische vergelijkende studie waren de percentages resistentie na 3 jaar voor IHT en HT respectivelijk 7% en 39%. Resistentie treedt waarschijnlijk ook op doordat dat er al in het prille begin hormoononafhankelijke cellijnen zijn, echter in zulke kleine hoeveelheden dat ze lange tijd geen meetbaar effect hebben op het PSA. Als door (I)HT de hormoongevoelige cellijnen verdwijnen blijven deze cellen over en op een bepaald moment zijn het er zoveel dat ze meetbaar PSA gaan geven en/of symptomen. Dit mechanisme is door IHT niet te beinvloeden.
De belangrijkste bijwerkingen van castratie zijn vapeurs vooral tijdens het begin van de behandeling, verminderde libido en verminderde potentie. Optreden en ernst van deze bijwerkingen wisselen per patient. Meer in het algemeen heeft castratie zg catabole effecten ofwel het omgekeerde van anabole effecten (zoals bekend bij doping in de wielrennerij). Dit veroorzaakt op de lange termijn afname van spiermassa, vermeerdering van vetmassa, vermindering van botdichtheid en verminderde aanmaak van rode bloedcellen. Bij gebruik van oestrogenen als methode voor castratie treden deze effecten niet of in veel mindere mate op aangezien oestrogeen zelf een anabole werking heeft. Bij oestrogenen treedt wel borstvorming op. Bij gebruik van antiandrogenen als enige therapie zijn er ook geen catabole effecten, ook hierbij treedt borstvorming op. Dit is een zeer recente literatuurstudie van 683 publicaties die onder andere neveneffecten van hormonale therapie als onderwerp hadden. De kans op botbreuken was door hormonale therapie 23% groter en de kans op sterfte door hartziekten 17%. Dit zijn relatieve risico's en de percentages lijken alarmerend. De auteurs wijzen er echter op dat de absolute cijfers laag zijn. Dit moet men zo zien: stel dat de kans op een botbreuk bij mannen die geen hormonale theapie gebruiken over een bepaalde periode 10% is. Dan is het werkelijke nadeel van hormonale therapie 2,3% meer botbreuken. Bovenstaande geldt bij continue hormonale therapie over periodes van jaren. Een belangrijk argument voor intermitterend is het terugbrengen van de exposure aan castraat testosteronwaarden. In de off periodes treden geen neveneffecten op, libido en potentie keren weer terug en de catabole effecten worden omgekeerd.
Het andere argument voor IHT is het tegengaan van resistentie-ontwikkeling van de tumor tegen de hormonale therapie. Uiteindelijk wordt bijna iedere tumor in meerdere of mindere mate resistent. Door IHT kan dit proces vertraagd worden. Resistentie-ontwikkeling treedt ondermeer op doordat de tumor geleidelijk muteert als aanpassing op het veranderde hormonale milieu. Door de mutaties is de tumor in staat op minieme hoeveelheden testosteron en/of op testosteron-achtige stoffen (androgenen, oa uit de bijnier) te overleven en uiteindelijk verder te groeien. Het eindpunt van dit proces is het bijna volledig androgeen onafhankelijk worden van de tumor waardoor deze niet of nauwelijks meer op hormonale therapie reageert. Door regelmatig "off periodes" in te lassen en het testosteron weer te laten oplopen wordt de prikkel voor het adaptatieproces weggenomen. De tumor zal terugmuteren naar de oorspronkelijke testosteron afhankelijke staat, klaar om weer een klap te krijgen in de volgende "on periode". In het muismodel is bovengenoemd mechanisme en de vertraging van resistentie hierdoor aangetoond. Hier. In een klinische vergelijkende studie waren de percentages resistentie na 3 jaar voor IHT en HT respectivelijk 7% en 39%. Resistentie treedt waarschijnlijk ook op doordat dat er al in het prille begin hormoononafhankelijke cellijnen zijn, echter in zulke kleine hoeveelheden dat ze lange tijd geen meetbaar effect hebben op het PSA. Als door (I)HT de hormoongevoelige cellijnen verdwijnen blijven deze cellen over en op een bepaald moment zijn het er zoveel dat ze meetbaar PSA gaan geven en/of symptomen. Dit mechanisme is door IHT niet te beinvloeden.
woensdag 15 juli 2009
Systemische versus lokale behandeling
Er zijn 2 invalshoeken van waaruit je de voorkeur voor systemische behandeling van klinisch lokale prostaatkanker kunt motiveren.
Na een RP, waarbij de hele prostaat verwijderd is, waarbij er geen tumordoorgroei in het kapsel is en waarbij de snijvlakken van het operatiepreparaat vrij zijn van tumor, dwz stadium pT2, is er toch in een hoog percentage later PSA stijgingen. link 1, link 2. Dit kan alleen verklaard worden door de aanwezigheid van tumor elders in het lichaam, zg micrometastases. Bovendien moet men bedenken dat in een derde tot de helft van de gevallen (zelfde links) er wel kapselpentratie en/of positieve snijvlakken zijn, dwz stadium pT3, waardoor men achteraf gezien liever helemaal niet had geopereerd.
Je kunt er ook zo tegen aankijken. Tot een volume van 1-2 kubieke mm (0,001-0,002 cc) voedt een tumortje zich met stoffen aanwezig in het omliggende weefselvocht. Bij verdere groei is dit niet meer voldoende en ontwikkelt het tumortje bloedvaatjes. Dit proces heet angiogenese. Vanaf dat moment is het tumortje aangesloten op de bloedsomloop. Nu kunnen ook stofwisselings producten, groeifactoren afkomstig van de tumor en ook tumorcellen zelf in het systeem terecht komen. Het pad voor het ontstaan van micrometastasen is daarmee geeffend. Gemiddeld is het volume pT2 tumor ca 1-2 cc en zelden kleiner dan 0,1 cc. Het metastatisch proces is bij dergelijke volumina al lang in gang gezet.
Systemische behandeling betekent in het geval van prostaatkanker in eerste instantie hormonale therapie. Hormonale therapie kan continu gegeven worden of in kuren. Hormonale therapie in kuren heet intermitterende hormonale therapie (IHT).
Er zijn 2 invalshoeken van waaruit je de voorkeur voor systemische behandeling van klinisch lokale prostaatkanker kunt motiveren.
Na een RP, waarbij de hele prostaat verwijderd is, waarbij er geen tumordoorgroei in het kapsel is en waarbij de snijvlakken van het operatiepreparaat vrij zijn van tumor, dwz stadium pT2, is er toch in een hoog percentage later PSA stijgingen. link 1, link 2. Dit kan alleen verklaard worden door de aanwezigheid van tumor elders in het lichaam, zg micrometastases. Bovendien moet men bedenken dat in een derde tot de helft van de gevallen (zelfde links) er wel kapselpentratie en/of positieve snijvlakken zijn, dwz stadium pT3, waardoor men achteraf gezien liever helemaal niet had geopereerd.
Je kunt er ook zo tegen aankijken. Tot een volume van 1-2 kubieke mm (0,001-0,002 cc) voedt een tumortje zich met stoffen aanwezig in het omliggende weefselvocht. Bij verdere groei is dit niet meer voldoende en ontwikkelt het tumortje bloedvaatjes. Dit proces heet angiogenese. Vanaf dat moment is het tumortje aangesloten op de bloedsomloop. Nu kunnen ook stofwisselings producten, groeifactoren afkomstig van de tumor en ook tumorcellen zelf in het systeem terecht komen. Het pad voor het ontstaan van micrometastasen is daarmee geeffend. Gemiddeld is het volume pT2 tumor ca 1-2 cc en zelden kleiner dan 0,1 cc. Het metastatisch proces is bij dergelijke volumina al lang in gang gezet.
Systemische behandeling betekent in het geval van prostaatkanker in eerste instantie hormonale therapie. Hormonale therapie kan continu gegeven worden of in kuren. Hormonale therapie in kuren heet intermitterende hormonale therapie (IHT).
zondag 12 juli 2009
Welkom op On en Off
Het begon op PSA Prostaatkankertjes enigszins verwarrend te worden. Aan de ene kant de satire en het fileren van het doen en laten van urologen bij prostaatkanker, aan de andere kant de veel technischer en rustiger stukjes over hormonale therapie. Verder zou men door de nadruk op IHT in de laatste stukjes de indruk kunnen krijgen dat er toch altijd iets moet gebeuren met een PSA Prostaatkankertje terwijl ze in 9 van de 10 gevallen beter met rust gelaten kunnen worden. Alleen voor dat ene geval is IHT van toepassing.
Vandaar dat we de zaak gaan splitsen. Op PSA Prostaatkankertjes het bekende werk inclusief Huisvlijt en Ilse, op On en Off rustige beschouwingen over hormonale therapie in het algemeen en intermitterend in het bijzonder, waarin we niet zullen schuwen behoorlijk de diepte in te gaan.
Voorlopig publiceer ik On en Off op Blogger. Blogger is makkelijk in het gebruik maar heeft ook beperkingen want het is in de eerste plaats ontworpen is voor berichten en niet voor min of meer statische onderwerppagina's die ik juist graag wil hebben voor On en Off. Ik zal wat dieper in de Blogger manuals gaan duiken om te kijken of dit met Blogger op de een of andere manier toch kan, anders zal ik in de toekomst On en Off onderbrengen op een conventionele site.
Over de frequentie kan ik nog niets zeggen. Ik ga in ieder geval beginnen met definities, begrippen en nuttige links in de rechter kolom
Het begon op PSA Prostaatkankertjes enigszins verwarrend te worden. Aan de ene kant de satire en het fileren van het doen en laten van urologen bij prostaatkanker, aan de andere kant de veel technischer en rustiger stukjes over hormonale therapie. Verder zou men door de nadruk op IHT in de laatste stukjes de indruk kunnen krijgen dat er toch altijd iets moet gebeuren met een PSA Prostaatkankertje terwijl ze in 9 van de 10 gevallen beter met rust gelaten kunnen worden. Alleen voor dat ene geval is IHT van toepassing.
Vandaar dat we de zaak gaan splitsen. Op PSA Prostaatkankertjes het bekende werk inclusief Huisvlijt en Ilse, op On en Off rustige beschouwingen over hormonale therapie in het algemeen en intermitterend in het bijzonder, waarin we niet zullen schuwen behoorlijk de diepte in te gaan.
Voorlopig publiceer ik On en Off op Blogger. Blogger is makkelijk in het gebruik maar heeft ook beperkingen want het is in de eerste plaats ontworpen is voor berichten en niet voor min of meer statische onderwerppagina's die ik juist graag wil hebben voor On en Off. Ik zal wat dieper in de Blogger manuals gaan duiken om te kijken of dit met Blogger op de een of andere manier toch kan, anders zal ik in de toekomst On en Off onderbrengen op een conventionele site.
Over de frequentie kan ik nog niets zeggen. Ik ga in ieder geval beginnen met definities, begrippen en nuttige links in de rechter kolom
Abonneren op:
Posts (Atom)