vrijdag 24 juli 2009

Meer over resistentie-ontwikkeling


Geneesmiddelen maar ook lichaamseigen stoffen zoals testosteron oefenen hun effect op het doelorgaan veelal uit door zich te binden aan receptoren. In het geval van de prostaat en prostaatkanker aan androgeenreceptoren. Bij gebruik van LHRH analogen is er geen testosteron, bij gebruik van antiandrogenen wordt de receptor bezet door het antiandrogeen zodat het testosteron er niet meer bij kan.

Bij een LHRH analoog zit er dus niets op de receptor, bij een antiandrogeen iets anders. Het is goed voorstelbaar dat resistentieontwikkeling door mutaties op *niets* een ander karakter hebben dan mutaties op *iets anders*. De verschillende antiandrogenen (Eulexin, Casodex, Anandron, Androcur) verschillen onderling qua struktuur. Ik vermoed daarom dat de mutaties die ze oproepen ook weer verschillend zijn. Mijn punt is dat het plausibel is in de verschillende IHT cycli in de on-fase telkens verschillende vormen van hormonale therapie te gebruiken zodat de mutaties in eerdere cycli niet produktief zijn voor de volgende ronde. Dit is puur speculatief er is naar mijn weten geen studie die deze vraagstelling heeft onderzocht. In de studies die ik ken wordt in iedere on-fase dezelfde hormonale behandeling gegeven. Meestal wordt een LHRH analoog alleen gegeven of een LHRH analoog in combinatie met een antiandrogeen.

Dan een feit. Bij patienten die gedurende lange tijd een antiandrogeen gebruiken en bij wie het PSA weer gaat stijgen terwijl ze onder behandeling zijn, heeft stoppen met het antiandrogeen het paradoxale effect dat het PSA bij een groot aantal patienten weer gaat dalen. Dit verschijnsel staat bekend als AAWR (Anti Androgen Withdrawal Response). Kennelijk is er een mutatie geweest waardoor de tumor het antiandrogeen als voedsel is gaan beschouwen. Deze vorm van resistentie is makkelijk omkeerbaar door het antiandrogeen te stoppen.

Bij andere vormen van resistentie kan de tumor reageren op minimale hoeveelheden androgenen gemaakt in de bijnieren. Ook kan de tumor gaan reageren op de ruwe stoffen waaruit androgenen gesynthetiseerd worden. Of de tumor ontwikkelt eigenschappen waardoor het zelf androgeen kan maken. Al deze mutaties worden in gang gezet door langdurige blootstelling van de tumor aan een androgeen arm-milieu. De bedoeling van IHT is dit proces te frustreren en zo lang mogelijk uit te stellen.

2 opmerkingen:

Anoniem zei

Je zou denken dat het daarom best moeilijk is om te bepalen wanneer je het beste een behandeling kunt beginnen. Als je immers te vroeg begint loop je de kans dat je ook te vroeg "uitbehandeld" bent.

MJ 4,4

Henk Scholten zei

Wanneer je in ieder geval NIET met een behandeling moet beginnen is bij verdubbelingstijden van 10 jaar of langer. Dus ook niet met een IHT behandeling. Ik kan me zelfs voorstellen dat IHT dan van een onschuldig tumortje een aggressieve mutant maakt.

Je hebt in principe gelijk, hoe eerder je begint, hoe eerder resistent. Een argument om toch vroeg te beginnen is het vermijden van irreversibele symptomen, bv dwarslesie door metastase in wervelkolom of afsluiting urineafvoerwegen met blijvende nierschade. Beiden zijn overigens zeldzaam bij een PSA waarde van minder dan 20 ng/ml.

Maar de juiste timing blijft moeilijk en bij gebrek aan goed onderzoek hierover willekeurig. Bij gebrek aan beter is voor mij het criterium een korte verdubbelingstijd dwz in ieder geval korter dan 5 jaar. Waar je de grens precies legt hangt onder andere af van leeftijd, andere ziekten bij dezelfde patient, maar ook bv stressbestendigheid van de patient. Er blijft een subjectief element.

Misschien was Huisvlijt (zie PSA Prostaatkankertjes) wel te vroeg met z'n IHT start bij een PSA van 7,5 en een PSADT van 2 jaar. Hij zou dan grofweg pas na 2,5 jaar in de gevarenzone van 20ng/ml komen. Aan de andere kant z'n PSADT zou ook exponentieel kunnen exploderen in die tussentijd. Het is heel moeilijk afwegingen te maken bij symptoomloze patienten.